Ablação térmica para o tratamento do câncer de cólon e reto com metástase hepática irressecável ou ressecável com alto risco cirúrgico / Thermal ablation for colon cancer treatment and challenge with unresectable liver metastasis or resect with high surgical risk

INTRODUÇÃO: As técnicas de ablação são usadas para destruir tumores pequenos (até 4 cm), sem removê-los com cirurgia ou para diminuir seu tamanho possibilitando a cirurgia. A ablação por radiofrequência já é utilizada no SUS para tratamento do carcinoma hepático primário localizado, em estágios I e II. PERGUNTA DE PESQUISA: Para adultos com diagnóstico de câncer de cólon e reto com metástase hepática irressecável ou ressecável com alto risco cirúrgico, o tratamento com ablação térmica (por radiofrequência ou por micro-ondas) é eficaz, efetivo, seguro, custoefetivo e viável economicamente quando comparado ao tratamento com quimioterapia? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Identificaram-se, por busca estruturada, duas revisões sistemáticas e dois estudos primários (duas publicações de um ECR de fase 2, de 2002 a 2007, e um estudo observacional retrospectivo). Não foi identificada evidência para ablação por micro-ondas que atendesse aos critérios de elegibilidade deste PTC. No estudo observa

Pembrolizumabe em primeira linha de tratamento em indivíduos com câncer de cólon ou reto metastático / Pembrolizumab in the first line of treatment in individuals with colon cancer or metastatic challenge

INTRODUÇÃO: O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal com indicação em bula para vários tipos de câncer, inclusive para o tratamento de primeira linha em adultos com câncer de cólon e reto metastático com instabilidade microssatélite (MSI) e deficiência de enzimas de reparo (dMMR) do DNA. Atualmente, pembrolizumabe está incorporado no SUS para o tratamento de melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA DE PESQUISA: O medicamento pembrolizumabe é eficaz, seguro, custo-efetivo e viável economicamente como primeira linha de tratamento em adultos com câncer de cólon ou reto metastático com MSI ou dMMR comparado a qualquer opção usual na prática clínica? SÍNTESE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi identificado um ECR (KEYNOTE-177) no qual se avaliou o pembrolizumabe para tratamento de adultos com câncer de cólon ou reto metastático com alta instabilidade de microssatélites e deficiência em enzimas de reparo em primeira linha de tratamento. Comparou-se pembrolizumabe com cuidado padrão (mFOLFOX6 ou FOL

Eficacia y seguridad de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes kras/nras no mutados, sin tratamiento previo / Efficacy and safety of cetuximab in adult patients with metastatic and unresectable colon cancer, primary tumor of left location and non-mutated kras / nras genes, without prior treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a FOLFOX en comparación con únicamente FOLFOX, en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, con tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados, sin tratamiento previo. El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente y el segundo cáncer más mortal en todo el mundo, representado alrededor de 10.2 % de la totalidad de diagnósticos de cáncer y 9.2 % de la totalidad de muertes debido a cáncer, con una tendencia ascendente en su incidencia acumulada y mortalidad. A menudo la enfermedad se diagnostica tardíamente cuando se ha propagado a distancia y no es quirúrgicamente resecable. En este contexto, los pacientes tienen como opción terapéutica de primera línea a la quimioterapia a base de FOLFOX (ácido folínico, fluoracilo y oxaliplatino), FOLFIRI (ácido folínico, fluoracilo e irinotecan), FOLFIRINOX (ácido folínico, fluoracilo, irinotecán y oxaliplatino) o XELOX (capecitabina y oxaliplatino); todos los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Cetuximab. El fármaco cetuximab (Erbitux® - Merck Peruana S.A) es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico recombinante producido en una línea celular de mamíferos (Sp2/0). Se une al EGFR e inhibe competitivamente la unión entre el factor de crecimiento epidérmico y otros ligandos. La unión de cetuximab al EGFR resulta en la inhibición del crecimiento celular y la inducción de apoptosis. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura, de la cual se obtuvo cinco guías de práctica clínica (GPC), tres evaluaciones de tecnologías sanitaria (ETS) y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, el estudio TAILOR, que responde directamente a la pregunta PICO del presente dictamen en base a los resultados de un análisis post hoc exploratorio (subgrupo de pacientes con tumores primarios de localización izquierda). RESULTADOS: En los documentos de GPC consultados, fue común la ausencia de recomendaciones específicas del tratamiento del CCRm respecto a la localización izquierda o derecha del tumor primario. Las GPC elaboradas por National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y la European Society for Medical Oncology (ESMO) recomendaron el uso de cetuximab más FOLFOX en pacientes con CCRm e irresecable y genes KRAS/NRAS no mutados, no tratados previamente, independientemente de la localización del tumor primario. Sin embargo, la guía de la National Comprensive Cancer Network (NCCN) limitó su uso a la presencia de tumores primarios de localización izquierda. Esta recomendación se basó en los resultados del estudio TAILOR, que fue evaluado en el presente dictamen. Por otro lado, con excepción de la guía de la JSCCR, las guías evaluadas en el presente dictamen también recomendaron el esquema FOLFOX sin la adición de cetuximab como una alternativa de tratamiento para nuestra población de interés, con un nivel de evidencia o categoría de recomendación similar o superior que la valorada para cetuximab más FOLFOX. CONCLUSIONES: El presente documento tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de cetuximab más FOLFOX vs solo FOLFOX, en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados, sin tratamiento previo. Nuestra revisión de la evidencia disponible hasta marzo del 2019, permitió identificar al estudio TAILOR, como la principal fuente de información para la evaluación de los efectos de cetuximab más FOLFOX en la población de interés. El estudio TAILOR es un ECA de fase III, multicéntrico y de etiqueta abierta, que evaluó el uso cetuximab más FOLFOX-4 comparado con solo FOLFOX-4, para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con CCRm e irresecable y genes KRAS/NRAS no mutados. Como parte de un análisis post hoc exploratorio, el estudio evaluó la SG en el subgrupo de pacientes con tumores primarios de localización izquierda, que es nuestra población de interés. En este subgrupo de pacientes, se reportan diferencias estadísticamente significativas en la SG a favor del uso de cetuximab más FOLFOX-4 en comparación con el uso de solo FOLFOX-4. Sin embargo, la prueba de interacción estadística, no identificó a la presencia de tumores primarios de localización izquierda como una variable que modifique el efecto de cetuximab más FOLFOX en la población general del estudio; por lo que el reporte de resultados según la ubicación del tumor primario solo tuvo un carácter exploratorio y no debería considerarse como evidencia concluyente en la evaluación de la eficacia de la tecnología de interés. Asimismo, es importante resaltar que los análisis de subgrupos no preespecificados aumentan la probabilidad de detectar diferencias estadísticamente significativas cuando en realidad no las hay, esto debido a errores aleatorios que surgen de las múltiples comparaciones exploratorias. En ese sentido, se debe dejar en claro que, los análisis de subgrupos post hoc, solo son útiles para generar hipótesis que deben ser evaluadas en futuros ECA correctamente diseñados. Otras limitaciones que afectaron la validez del estudio TAILOR fueron las siguientes: i) el evaluar solo pacientes de ciudadanía china, lo que limita la extrapolación de sus hallazgos a otras poblaciones; y ii) el diseño fue de etiqueta abierta, lo que incrementa el riesgo de sesgo de detección (por parte del investigador) y/o desempeño (por parte del paciente) y que puede afectar los hallazgos del estudio. Con respecto a la evaluación de la seguridad, el estudio TAILOR reportó una mayor incidencia de EA serios y EA de grado 3 o superior, y una mayor discontinuación de la quimioterapia debido a EA con cetuximab más FOLFOX comparado con solo FOLFOX. En ese sentido, existe una gran preocupación en lo que respecta la seguridad de cetuximab añadido a FOLFOX lo que, sumado a la incertidumbre sobre el beneficio clínico que aporta este régimen, no permite identificar una ganancia neta en el balance riesgo beneficio con el uso de cetuximab más FOLFOX en comparación con solo FOLFOX, en la población de interés de la pregunta PICO. Durante la elaboración de este dictamen preliminar, no se encontró evidencia sobre la calidad de vida de los pacientes que recibieron cetuximab asociado a FOLFOX como tratamiento de primera línea en la población de interés. Cabe mencionar que cetuximab es una tecnología sanitaria de alto costo, cuya implementación supondría un incremento en los costos anuales de aproximadamente S/. 290,296.00 por paciente (considerando solo la adquisición del medicamento), la cual, en base a la incertidumbre en relación al beneficio neto ganado con esta tecnología, no es posible sustentar técnicamente como una inversión costo-oportuna para un sistema de salud público, como es el caso de EsSalud. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de cetuximab añadido a FOLFOX como tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados.

Eficacia y seguridad de cetuximab en cáncer de colon metastásico / Efficacy and safety of cetuximab in metastatic colon cancer

INTRODUCCION: El cáncer colorectal (CCR), conocido también como adenocarcinoma colorrectal, es un tumor maligno que se origina en el revestimiento interno del intestino grueso, que incluye el ciego, colon ascendente, colon transverso, colon descendente, sigmoides y recto. El CCR es una enfermedad común y letal si no se recibe tratamiento oportuno. La incidencia y tasa de mortalidad por CCR varía ampliamente a nivel mundial, siendo el tercer tipo de cáncer más diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres; se ha estimado un total de 1,4 millones de nuevos casos en el 2012 de CCR, y se le atribuye alrededor de 694000 muertes. En Ecuador, según datos de los egresos hospitalarios del año 2014, la tasa de incidencia fue de 2.64 casos por 100.000 habitantes y la tasa de letalidad fue de 16.2. Las ciudades de Quito y Loja presentan las tasas de incidencias más altas de CCR. En la ciudad de Quito en el periodo desde 1986 a 1990, se registró una tasa de 7.4 por cada 100.000, y en el periodo entre 2006 y 2010 de 11.8 por cada 100.000 habitantes, sólo en hombres; mientras que en mujeres en los mismos periodos, la tasa de incidencia se incrementó de 8.6 a 10.6, respectivamente. La tasa de mortalidad también se ha incrementado en la ciudad de Quito, de 3.2 en 1990 a 5.9 en el 2010. Una vez que el cáncer se ha diseminado de su lugar de origen a diferentes partes del cuerpo se denomina tumor metastásico o metástasis. Aproximadamente el 20% de los pacientes con CCR pueden presentar metástasis en el momento del diagnóstico. Los sitios más comunes de metástasis suelen ser los nódulos linfoides regionales, hígado, pulmones y peritoneo; debido a que el drenaje venoso intestinal se realiza hacia la vena porta, el hígado suele ser uno de los primeros órganos afectados por vía hematógena. El cáncer colorectal metastásico (CCRm) es un problema clínico significativo. Algunos pacientes pueden presentar metástasis localizadas en un solo sitio y en algunas ocasiones pueden tratarse mediante cirugía; pero una gran parte de los pacientes presentan una enfermedad inoperable o muy diseminada; estos pacientes, suelen considerarse incurables y son tratados con quimioterapia con el fin de prolongar la supervivencia y aliviar los síntomas asociados. OBJETIVO:Evaluar la eficacia y seguridad de cetuximab en el tratamiento de cáncer de colon metastásico no resecable con expresión del gen KRAS. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia científica a través de las bases de datos electrónicas, The Cochrane Library (CENTRAL), Cochrane Systematic Reviews Database (CDSR), DARE (HTA), MEDLINE y PREMEDLINE a través de PubMed, NHS CRD (DARE, HTA), LILACS y SCIELO. Se buscaron ensayos clínicos aleatorizados comparativos para evaluar la eficacia y seguridad comparativa del tratamiento con cetuximab en CCRm no resecable con expresión del gen KRAS. Se realizó una selección de artículos de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión preestablecidos y extracción de datos de forma independiente por dos revisores. Sólo dos estudios fueron elegibles para evaluación, un estudio comparativo entre cetuximab y bevacizumab, y otro entre cetuximab y panitumumab. RESULTADOS: Cetuximab vs Bevacizumab: Un estudio abierto, aleatorizado de fase 3, realizado por Heinemann et al. (FIRE-3) publicado en el 2014, comparó el efecto de añadir cetuximab o bevacizumab a la terapia de fluoruracilo, ácido folínico e irinotecan (FOLFIRI), a pacientes con cáncer de colon metastásico con expresión del gen KRAS tipo nativo (exón 2) codón 12/13. El estudio fue llevado a cabo en Alemania y Austria e incluyó pacientes entre 18 y 75 años de edad con estadio IV confirmado histológicamente, con estatus ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 2, y con una esperanza de vida estimada mayor a 3 meses y adecuado estado funcional. El desenlace primario de la investigación fue la respuesta objetiva por intención a tratar. Un total de 592 pacientes fueron reclutados para el estudio; 297 pacientes fueron asignados al brazo de FOLFIRI + cetuximab y 295 pacientes al brazo de FOLFIRI + Bevacizumab. La media de duración del seguimiento de los pacientes fue de 33 meses en el grupo de cetuximab y de 39 meses en el grupo de bevacizumab; y la media de duración del tratamiento fue de 4.8 meses y 5.3 meses respectivamente. Cetuximab vs Panitumumab: El estudio ASPECCT publicado por Price y colaboradores, es un ensayo clínico fase 3 abierto, aleatorizado, comparativo, que incluyó a pacientes de centros en América del Norte, América del Sur, Europa, Asia, África y Australia, de 18 años o más con cáncer colorrectal metastásico refractarios a quimioterapia, con un puntaje ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 o menos, y con la presencia del gen KRAS de tipo nativo exón 2. Entre 2010 y 2012 se lograron asignar al azar 1010 pacientes, 999 de los cuáles comenzaron el tratamiento del estudio; 499 recibieron panitumumab y 500 recibieron cetuximab. La asignación fue 1:1 (estratificada por región geográfica y el estado funcional ECOG) con un método de bloques permutados; para recibir panitumumab (6 mg / kg por vía intravenosa IV una vez cada 2 semanas) o cetuximab (dosis inicial 400 mg/m2; seguido de 250 mg/m2IV una vez a la semana). El criterio principal de valoración fue la supervivencia global evaluada como no inferioridad (retención de ≥ 50% del efecto del tratamiento con cetuximab, hazard ratio [HR] histórico para cetuximab sumado a mejor tratamiento de apoyo versus mejor tratamiento de apoyo solo de 0,55). El análisis primario incluyó a pacientes que recibieron una o más dosis de panitumumab o cetuximab, analizados por el tratamiento asignado. Este ensayo clínico continúa en ejecución; sin embargo, ya no se están reclutando nuevos pacientes. En el análisis primario de sobrevida global, panitumumab no fue inferior al cetuximab (puntaje Z -3,19; p = 5,4605) en el grupo de panitumumab (142 pacientes); la diferencia fue de -1,6745 (IC al 95% -4,9331 a 1,5841) entre los dos grupos. CONCLUSIONES: -Evidencia proveniente de estudios comparados con placebo, con importantes limitaciones metodológicas, han demostrado que en pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable, con metástasis confinadas al hígado, el añadir cetuximab a la terapia convencional, potencialmente puede convertir las metástasis en resecables en alrededor del 25% de los pacientes, aumentando su sobrevida media en alrededor de 9 meses comparados con aquellos que no pueden optar por cirugía; -Evidencia comparativa entre cetuximab y bevacizumab en pacientes con cáncer de colon metastásico resecable, con importantes limitaciones metodológicas, demuestra que no existen diferencias significativas entre los dos medicamentos en términos de eficacia; -Evidencia comparativa entre cetuximab y panitumumab en pacientes con cáncer de colon metastásico resecable, demuestra que no existen diferencias significativas entre los dos medicamentos en términos de eficacia.

Regorafenibe para o tratamento do câncer de cólon metastático / Regorafenibe for the treatment of metastatic colon cancer

CONTEXTO: O câncer colorretal (CCR) abrange tumores que acometem um segmento do intestino grosso (o cólon) e o reto. É tratável e, na maioria dos casos, curável, ao ser detectado precocemente, quando ainda não se espalhou para outros órgãos. Quando a doença está espalhada, com metástases para o fígado, pulmão ou outros órgãos, as chances de cura ficam reduzidas. Grande parte desses tumores se inicia a partir de pólipos, lesões benignas que podem crescer na parede interna do intestino grosso, podendo sofrer malignização com o tempo. O tipo histopatológico mais comum é o adenocarcinoma. Outros tipos são neoplasias malignas raras, perfazendo dois a cinco por cento dos tumores colorretais, e requerem condutas terapêuticas específicas. Uma maneira de prevenir o aparecimento dos tumores seria a detecção e a remoção dos pólipos antes de eles se tornarem malignos. TECNOLOGIA: Stivarga® (Regorafenibe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do regorafenibe em pacientes com câncer colorretal (CCR) metastático. EVIDENCIAS: Foi analisado um ensaio clínico randomizado que avaliou a eficácia e segurança de regorafenibe contra placebo em pacientes com CCR metastático. A sobrevida global foi significativamente melhor com regorafenibe do que para o placebo (p = 0,00016). A mediana de sobrevida global foi de 8,8 meses no grupo regorafenibe versus 6,3 meses no grupo placebo. A sobrevida livre de progressão também foi significativamente melhor com regorafenibe do que para placebo (p<0,0001), com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 3,2 meses no grupo regorafenibe e 1,7 meses no grupo do placebo. Eventos adversos ocorreram em 97% dos pacientes que receberam regorafenibe e em 46% dos que receberam placebo. Eventos adversos graves ocorreram em 12 pacientes no grupo regorafenibe (9%) e três no grupo placebo (4%). CONCLUSÕES: Regorafenibe teve uma melhora muito modesta na sobrevida global e benefícios na sobrevida livre de progressão à custa de maiores eventos adversos. São necessários mais estudos que comparem o regorafenibe com outros tratamentos utilizados para o CCR metastático. Além disso, esse medicamento apresenta um alto custo para o SUS e pode não ser custo-efetivo no Brasil.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de bevacizumab para cáncer de colon metastásico / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of bevacizumab for metastatic colon cancer

A nivel mundial, la incidencia anual de cáncer se estima en 12,7 millones de personas. En la actualidad, el cáncer colorrectal es la tercera neoplasia más frecuente en la población (tras las neoplasias de pulmón y mama), con 1.2 millones de casos nuevos (9.7% del total de los nuevos casos de cáncer). En las Américas, tanto en mujeres como en hombres, el cáncer colorrectal se posiciona también como la tercera causa de incidencia y mortalidad por cáncer, donde cada año se producen más de 245 000 nuevos casos y 112 000 muertes por este tipo de cáncer. De acuerdo a estimaciones, para el año 2030 el número de nuevos casos y muertes por cáncer colorrectal se incrementarán en 70% y 80%, respectivamente, en ambos sexos en las Américas. En el Perú, según el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica durante los años 2006-2011 se reporta al cáncer de colon en el noveno lugar con un 3.3% de los casos, a predominio del sexo femenino, teniendo como tasa de mortalidad ajustada total al 2011 6.0 (6 defunciones por 100 000). Todos los estudios reportados muestran un beneficio en términos relativos entre 15 a 20% menor riesgo de morir con el uso de Bevacizumab combinado con quimioterapia en comparación con el uso de quimioterapia sola. Todos los estudios elegidos muestran un beneficio en términos relativos de aproximadamente entre 30 a 40% menor riesgo de padecer progresión de la enfermedad con el uso de quimioterapia sola. Se reporta la mediana de sobrevida en el grupo de intervención y en el grupo control cuya diferencia fue de 1.9 meses. Se reporta una mediana de progresión libre de enfermedad de 8.9 meses para el grupo de Bevacizumab + quimioterapia versus 6.5 meses para el grupo de quimioterapia sola (diferencia de 2.4 meses). Se recomienda cubrir con generación de evidencia y con restricciones.(AU)

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de cetuximab para cáncer de colon metastásico / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of cetuximab for metastatic colon cancer

A nivel mundial, la incidencia anual de cáncer se estima en 12,7 millones de personas. En la actualidad, el cáncer colorrectal es la tercera neoplasia más frecuente en la población (tras las neoplasias de pulmón y mama), con 1.2 millones de casos nuevos (9.7% del total de los nuevos casos de cáncer). (2) En las Américas, tanto en mujeres como en hombres, el cáncer colorrectal se posiciona también como la tercera causa de incidencia y mortalidad por cáncer, donde cada año se producen más de 245 000 nuevos casos y 112 000 muertes por este tipo de cáncer. De acuerdo a estimaciones, para el año 2030 el número de nuevos casos y muertes por cáncer colorrectal se incrementarán en 70% y 80%, respectivamente, en ambos sexos en las Américas. En el Perú, según el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica durante los años 2006-2011 se reporta al cáncer de colon en el noveno lugar con un 3.3% de los casos, a predominio del sexo femenino, teniendo como tasa de mortalidad ajustada total al 2011 6.0 (6 defunciones por 100 000). Para el resultado Supervivencia Global, un resultado primario de importancia, si bien se reportan diferencias que llegan a ser estadísticamente significativas, como una diferencia de medianas para sobrevida global máxima de 4,3 meses entre el grupo cetuximab y el grupo con FOLFOX-4, no llega a ser una diferencia a considerar importante, considerando los efectos adversos. Se reportan una serie de efectos adversos. Se recomienda no cubrir.(AU)